Nel 1979, il padre, allora vicepresidente del Consiglio, muore e nel 1981 Giorgio diventa segretario del Pri, al posto di Giovanni Spadolini, diventato presidente del Consiglio, e viene nominato ministro al Bilancio e alla programmazione economica. Negli anni Ottanta La Malfa lega il Pri al Pentapartito che dal 1983 al 1990 governa l'Italia. Nel 1991 il segretario rompe con la maggioranza per la Legge Mammì sulle telecomunicazioni.
Nel 1992 alle elezioni il Pri ottiene il 4,6%, risultato deludente per La Malfa che sperava di intercettare il voto dei moderati in fuga dalla Dc. Nel 1994 si schiera con il centro nel Patto per l'Italia. Due anni dopo, il Pri entra nell'Ulivo nella lista 'Per Prodì. Cinque anni di legislatura e tre governi di centrosinistra convincono La Malfa a fare il grande salto ed entrare nella Cdl.
Nel centrosinistra si sente discriminato e vede in Berlusconi la possibilità di riscatto. Dopo il successo elettorale del centrodestra nel 2001 viene nominato presidente della commissione Finanze della Camera.